理论上说，肿瘤即是一支克隆戎行，由初始癌细胞的很多副本所构成。可是有一些肿瘤细胞的举动并不像仿制本，它们不行预知的举动能够给医治构成一些疑问。因为在肿瘤内的一些癌细胞屈服于某些抗癌药的一同，另一些癌细胞能够存活下来，一旦停止医治则会致使肿瘤复生。
在宣告于2月26日《细胞》（Cell）杂志上的一项研讨中，洛克菲勒大学的研讨人员在鳞状细胞癌中追寻了推进这种可变脆弱性的元凶巨恶：露出于挨近肿瘤血管集合的免疫细胞宣告的TGF-β信号下。
资深研讨人员、洛克菲勒大学Robin Chemers Neustein哺乳动物细胞生物学和发育试验室主任、霍华德休斯医学研讨所研讨员Elaine Fuchs教授说：“癌症干细胞是肿瘤及搬运灶的本源细胞，癌症干细胞之所以能够反抗目的消除它们的医治办法缘由有几点（延伸阅览：威望期刊：运用抗生素消除癌症干细胞 ）。咱们的研讨指出了严密盘绕肌肤癌症干细胞的环境，尤其是露出于TGF-β信号下的重要影响。终究，咱们期望这一新见地可推进十分好的办法，来避免这些可发作于肌肤、头部、颈部、食道和肺脏，通常躲避医治、要挟生命的癌症再度复发。”
她的研讨小组将焦点放在了小鼠肌肤鳞状细胞癌上。像很多正常的安排干细胞一样，这些生成鳞状细胞肿瘤的干细胞能够分为两类：一些疾速地割裂及增殖；另一些则较为缓慢。这引发了科学家们的考虑：肿瘤中更为静息的干细胞是不是有或许躲避了抗癌药物。
为了查询这种或许性，研讨小组将方关于准了已知在很多健康安排中约束成长的TGF-β。该试验室以往的研讨证明，正常肌肤细胞对TGF-β不发作反响的小鼠简略构成疾速成长的肿瘤。可是，与之相对立的是，在很多癌症中TGF-β又推进了搬运。研讨人员想晓得：TGF-β是怎样表现抑癌和促癌两层效果的？
经过在正在构成的小鼠肿瘤中显像TGF-β信号，研讨人员发现方位最挨近肿瘤血管的癌症干细胞接收了TGF-β强信号，而更远的别的癌症干细胞则未接收到信号。为了看看这种区别及其发作的影响，他们运用了一种赤色符号来照亮露出于TGF-β之下并做出照应的细胞，并选用一种他们能够敞开的绿色遗传符号追寻了这些干细胞的子孙细胞。他们看到跟着时刻的推移，照应TGF-β的干细胞增殖越来越缓慢，但一同它们侵袭、涣散及远离了肿瘤。相反的是，间隔悠远而无法接收到TGF-β的癌症干细胞则疾速增殖，但它们侵袭性较小，成长为肿瘤团块。
Oshimori说：“经过将关于这些癌症类型的一种常用化疗药物顺铂（cisplatin）写入到带瘤小鼠体内，咱们测验了它关于耐药的影响。虽然药物杀死了大大都不照应TGF-β的癌细胞，却留下很多的照应细胞。当停药之时，存留的这些TGF-β照应癌症干细胞会从头成长出肿瘤。”
Fuchs说：“咱们发现，肿瘤微环境中的TGF-β异质性构成了一些疾速割裂、加快肿瘤成长的癌症干细胞，以及另一些侵袭周围健康安排以及躲避医治的癌症干细胞。传统的观念或许以为，像在TGF-β照应细胞中看到的这种清闲的细胞割裂，使得这些细胞有或许避开一些靶向疾速割裂细胞的抗癌疗法。虽然关于某些类型的抗癌药物确实如此，咱们发现这些细胞中抗氧化活性的改动对它们反抗顺铂起更重要的效果。”
确实，当研讨小组比照TGF-β照应细胞和不照应细胞的表达基因时，他们发现一组基因表达高度升高，这些基因编码了一些生成及运用谷胱甘肽的酶。谷胱甘肽是细胞中一种重要的抗氧化剂及解毒物质。这一意外的发现推进研讨小组检查了谷胱甘肽代谢的影响，得出的结论是这一代谢信号通路避免了TGF-β照应细胞遭到一些抗癌药物以及氧化应激的丧命损害。
“假如如咱们在小鼠中证明的那样，在人体内TGF-β信号和抗氧化活性升高在使癌症干细胞倾向于反抗化疗中表现了一样的效果，这项研讨作业或许为方案出一些新的疗法以及组合兵团来打败这种丧命癌症的耐药疑问奠定了根底，”Fuchs说。
引荐原文摘要：
TGF-β Promotes Heterogeneity and Drug Resistance in Squamous Cell Carcinoma
Subsets of long-lived, tumor-initiating stem cells often escape cancer therapies. However, sources and mechanisms that generate tumor heterogeneity and drug-resistant cell population are still unfolding. Here, we devise a functional reporter system to lineage trace and/or genetic ablate signaling in TGF-β-activated squamous cell carcinoma stem cells (SCC-SCs). Dissecting TGF-β’s impact on malignant progression, we demonstrate that TGF-β concentrating near tumor-vasculature generates heterogeneity in TGF-β signaling at tumor-stroma interface and bestows slower-cycling properties to neighboring SCC-SCs. While non-responding progenies proliferate faster and accelerate tumor growth, TGF-β-responding progenies invade, aberrantly differentiate, and affect gene expression. Intriguingly, TGF-β-responding SCC-SCs show increased protection against anti-cancer drugs, but slower-cycling alone does not confer survival. Rather, TGF-β transcriptionally activates p21, which stabilizes NRF2, thereby markedly enhancing glutathione metabolism and diminishing effectiveness of anti-cancer therapeutics. Together, these findings establish a surprising non-genetic paradigm for TGF-β signaling in fueling heterogeneity in SCC-SCs, tumor characteristics, and drug resistance.